为大司徒，刘秀为太常偏将军。
不久，更始帝命刘秀、王凤、王常出征，攻下昆阳(今河南叶县北)、定陵(今河南舞阳县北)、郾(今河南郾城县南)三县；王莽看到起义军威胁他统治的心脏地区，慌忙派王邑、王寻率领42万军队南下，妄图一举消灭起义军。昆阳被王莽军围困，形势危急。刘秀以合兵尚能取胜、分散势难保全的道理，说服诸将固守昆阳。不久，留农民军将领王凤、王常率八、九千人守城，刘秀带13骑突围至郾、定陵，调集援兵。他亲率3000人直冲王莽军中坚，杀王莽将王寻，城内守军出城夹击，王莽军大溃。昆阳一战，歼灭了王莽主力。
这时，更始政权内部发生分裂，更始帝杀了刘縯。刘秀由于力量薄弱，不敢公开决裂，赶到宛城(更始政权都城)向刘玄请罪，不提昆阳战中的功劳，也不为刘縯服丧，饮食谈笑都和往常一样。后来，更始帝封他为武信侯，拜破虏大将军。刘秀听从冯异的计谋，施展计谋摆脱更始帝监控，被获准去河北略地。
当时，河北地区有两股势力：一股是铜马等各自为政的农民起义军；一股是王郎等的割据势力。刘秀先消灭王郎，扩大了自己的实力。继而打着更始的旗号，采用军事进攻和分化瓦解的手段，镇压和收编了铜马等几十万起义军，控制了河北地区。此后，刘秀趁更始军与赤眉军争斗之际，坐收渔人之利。派邓禹率军尾随赤眉军西入关中，以便伺机进攻。又乘赤眉军在关中大败更始军之际，派冯异率军攻击在洛阳的更始军。建武元年(公元25年)六月，刘秀在鄗县(今河北柏乡县北)即皇帝位，定都洛阳，建立东汉王朝。
刘秀定都洛阳之后，不断对四方用兵，先后消灭了盘踞关中、号称百万的赤眉军
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