945年抗日战争结束后，周恩来陪同毛泽东前往重庆与国民党进行重庆谈判，国共双方关系缓和。重庆谈判直接达成了《双十协定》的签订。此后，周率中共代表团留在重庆和南京。1946年，作为共产党代表同国民党代表张群（后改为张治中）、美国方面马歇尔将军组成“三人委员会”，下辖“北平军事调处执行部”，目的是禁止国共双方军队的战斗接触，妥善处理双方军队的相处与整编问题，以及谈判停止国、共两党军事冲突的协议。1946年11月，由于在军队国家化和新政府组成等问题中双方意见分歧无法调和，国共和谈失败，周恩来从南京返回延安。1947年，国民党军队重点进攻陕甘宁边区，甚至一度攻占延安，周恩来则跟随毛泽东在陕北转战。1948年11月，中国人民解放军展开战略反攻，周恩来兼任中央军委代总参谋长，和毛泽东一道领导指挥了辽沈、平津、淮海三大战役。由于林彪在东北战事中的杰出表现，并在辽沈战役后，迅速进入山海关并攻占天津，东北野战军（即第四野战军）对北平进行包围。1949年4月，以周恩来为首的中共代表团，同以张治中为首的南京政府代表团在北平进行了20天的和平谈判。
中华人民共和国成立后，周恩来一直任政府总理，1949年至1958年曾兼任外交部长；当选为中共第八、九、十届中央政治局常委，第八、十届中央副主席，中央军委副主席；政协全国委员会第一届副主席，第二、三、四届主席。担负着处理党和国家日常工作的繁重任务。1949到1952年之间，他成功地组织领导了国民经济的恢复工作，到1952年底，全国工农业总产值均达到历史的最高水平。1953至1957年的“一五”计划期间，他领导了以156个建设项目为中心的工业建设，为中国工业化奠定了初步基础。1954年他提出建设现代工业、农业、交通运输业和国防的四化目标，组织制定了《1956年至1967年科学发展规划》，推动了国家科技事业的迅速发展。1961到1965年间，为纠正“大跃进”带来的失误，扭转经济困难局面，他和***、***领导了国民经济的调整工作，使国民经济逐步得到恢复和发展。他强调建成社会主义强国，关键在于实现科学技术现代化，主张经济建设必须实事求是，从中国的实际出发，积极稳妥，综合平衡。他特别关注水利建设和国防科技事业发展，并为此做出了巨大贡献。他对社会主义时期的统一战线工作、知识分子工作、文化工作和人民军队的现代化建设也给予特殊的关注，指导这些工作取得了重要成绩。他参与制定和亲自执行重大的外交决策。
1950年，朝鲜战争爆发，周恩来协助毛泽东指挥中国人民志愿军作战，并担负了后勤保障的组织工作，带领中国代表团参加停战谈判。
1954年周恩来率中国代表团参加日内瓦会议，经过谈判达成协议，使越南（除南方外）、老挝、柬埔寨三国的独立获得国际承认。他代表中国政府提出作为国与国关系准则的和平共处五项原则，1955年在万隆会议上主张和平共处，反对殖民主义，提倡求同存异、协商一致，使中国独立自主的和平外交政策得到积极贯彻。他先后访问过亚洲、非洲、欧洲几十个国家，接待过大量来自世界各国的领导人和友好人士，为增进中国人民与世界人民的友谊，扩大中国的国际影响做出了重要贡献。
“文化大革命”期间，周恩来作为共和国的总理，在非常困难的处境中，努力推进国民经济建设；为保护大批领导干部和民主人士，恢复和落实党和国家的政策，作了坚持不懈的努力。他同林彪、**集团进行了各种形式的斗争，在挫败林彪、**集团种种分裂和夺权阴谋活动中，起到了控制和稳定局势的重要作用。他为开拓外交新局面，实现中美缓和、中日关系正常化和恢复中国在联合国的席位，做出了卓越贡献。
1972年周恩来被诊断出患有膀胱癌后，仍然坚持工作。在1975年的第四届全国人民代表大会第一次会议上，代表中国共产党重新提出在中国实现工业、农业、国防和科学技术现代化的目标，鼓舞了人民战胜困难的信心。
1976年1月8日9时57分，一代伟人周恩来溘然长逝，终年78岁。“
巨星殒落，人们相告不成声，欲言泪复垂。”亿万人民和国际友人沉痛悼念周恩来。他一生的追求，一生的奋斗，都是为了人民的利益，为了祖国的富强，为了最终实现共产主义这一崇高的目标。联合国秘书长瓦尔德海姆说：“为了悼念周恩来，联合国下半旗，原因有二：一是中国是一个文明古国，她的金银财宝多得不计其数，可她的总理周恩来没有一分钱的存款！二是中国有10亿人口，占世界人口的1/4，可是她的总理周恩来没有一个孩子！”他是中国乃至世界的伟人，更是彻底的“无产者”，他虽然连遗骨都没有留下，却在无数后人心中留下了永远效法的崇高品德。