，使长江以北的华东、中原地区基本上获得解放。至此，辽沈、淮海、平津三大战役胜利结束，蒋介石主力部队基本上被我军消灭。不久，毛泽东发出人民解放军打过长江、向全国进军的命令。陈毅和刘伯承、***等统率百万雄师横渡长江，解放了南京和江南大片土地，摧毁了国民党反动统治的老巢。
南京虽然解放了，但是国民党大部分军队都退集到了上海，蒋介石要求指挥这三十万残兵败将的汤恩伯坚守六个月，等待美国人出兵救援，陈毅元帅指挥的第三野战军已经达到了上海。中共中央已经确定解放上海后由陈毅担当上海市市长；上海战役决不能仅仅限于解放上海，上海是中国最大的商业城市，如果按照以往歼灭国民党军队的战术的话，上海必将毁于一旦，这场战役，是一场投鼠忌器的战役。我军极力将敌人调到外围阵地加以歼灭，以轻武器攻占城市，付出了重大代价，取得了胜利，前后仅仅15天时间。上海战役，除汤恩伯率5万人乘军舰撤逃外，第三野战军歼灭国民党军第51、第37军和5个交警总队全部及第123、第21、第12、第75、第52军大部，共15.3万余人；缴获各种炮1370门，坦克、装甲车119辆，汽车1161辆，舰艇11艘。上海的解放，为继续肃清华东国民党军余部，保卫东南沿海国防，以及恢复国民经济创造了有利条件。
在二十二年艰苦卓绝的革命战争中，陈毅为推翻黑暗的旧中国，建立光明的新中国立下了不可磨灭功勋。
新中国成立后，陈毅任华东军区司令员兼上海市长。他忠实执行党的革命路线，在恢复国民经济和进行社会主义改造的斗争中为建设社会主义的新上海做出了成绩，他进行了优异的统战工作，顶住了美蒋机的轰炸，发展了上海的生产力和文化建设，为加强我军革命化、现代化建设作出了贡献。
1954年，陈毅调中央工作，担任国务院副总理，以后兼外交部长，还担任中央军 委副主席。在兼任外交部长期间，他协助周恩来总理，坚决执行党的外交路线，十次陪同周总理出国访问，团结亚非拉广大朋友，反对苏修美帝，做了许多工作。陈毅是周总理很得力的助手，在国际上享有崇高威望。1952年10月，陈毅就作为中共代表团成员出席苏联共产党第19次代表大会，会晤斯大林。1954年10月，率中国党政代表团出访德意志民主共和国，并顺访波兰。1955年4月，作为周恩来的主要助手和中国政府代表团成员赴万隆出席亚非会议。
1955年9月27日，中央军委在中南海怀仁堂举行了盛大的元帅授勋仪式。陈毅被授予一级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章，在十大元帅的名单里排第六。
1958年2月，陈毅首次以副总理兼外长身份随周恩来对朝鲜进行友好访问，对中国人民志愿军回国事宜作了 妥善安排。1960年，陪同周恩来或单独率团先后访问了缅甸、印度、尼泊尔、柬埔寨、蒙古、阿富汗等国，签订了中国同尼泊尔的友好条约和经济协定、中国同柬埔寨的友好和互不侵犯条约、中国同蒙古的友好互助条约以及中国同阿富汗的友好和互不侵犯条约。1961年5月至1962年5月，率中国代表团出席第二次日内瓦会议，讨论和平解决老挝问题，促使会议达成协议，签订了《关于老挝中立的宣言》和《关于老挝中立的宣言的议定书》。1963年底至1964年初，应邀参加肯尼亚独立庆典，并陪同周恩来访问非欧亚14国，实现了新中国领导人对非洲大陆的第一次访问。1964年4月至1965年6月，为筹备第二次亚非会议奔波于雅加达、开罗、阿尔及尔之间。当东道国阿尔及利亚发生政变使会议搁浅后，参与磋商，强调亚非团结，反对分裂，促使达成会议延期的协议。此外，他还多次出访亚非国家，仅对缅甸一国，即达10次之多。其中1963年春和1966年春，先后陪同***对印度尼西亚、缅甸、柬埔寨、越南、巴基斯坦和阿富汗等国进行了友好访问。1965年9月在北京发表著名的记者招待会讲话，阐述中国对一系列国际问题的看法，表明中国外交的严正立场，在国内外均产生深远的影响。
陈毅是共和国的开国元帅，同时也是个大孝子。他担任外交部长期间，有一次他出国回来，带着大批官员和夫人张茜，路经家乡时，陈毅一定要去看望他的母亲。他到了他母亲的床前的时候，共和国的大元帅竟像小孩子一般，偎依在母亲的身边，亲切的问寒问暖。母亲没有想到儿子突然回来了，一回来就坐在自己这么脏的床上，一时竟不知所措，连忙喊道：“你快坐在那把椅子上，不能将你的衣服弄脏了。”
母亲没有想到，她没有说动儿子，儿媳妇张茜竟然也一屁股坐在婆母的床沿上，偎依在婆母的身边。陈毅对母亲说道：“妈妈，我是你的儿子，张茜是你的媳妇，你睡觉的床，我们能嫌脏吗？我小的时候，就是跟着你一起睡的嘛！”
母亲昨天夜里换下来的内裤从床底下露出了半截，母亲怕人见了难堪，赶紧用手往床底下塞去。陈毅看到以后，将妈妈的手按住，顺手把妈妈的内衣裤拿在手中，到院子里去为妈妈洗内衣裤。内衣裤有几种颜色的脏物，老太太急了，忙拉住儿子说：“儿子，这样的衣服，那能要你洗呢？”陈毅反问道：“妈妈，你的内衣裤，我为什么洗不得？”说罢喊叫着张茜说：“来，跟我一起，洗妈妈的内衣裤。这位几个小时前还在印度尼西亚和苏加诺总统亲切话别的共和国开国元帅，现在却在给妈妈洗内衣裤。
“文化大革命”中，陈毅同志无私无畏，坚持真理，对林彪、**反革命集团的倒行逆施进行了坚决的斗争。1967年2月，他同许多老一辈无产阶级革命家一起，当面谴责他们纂党夺权的阴谋，竟被诬陷为“二月逆流”。他在接见归国留学生代表时说：“我们已经老了，是要交班的。但是，绝不要交给野心家、两面派！不能眼睁睁看着千百万烈士用自己宝贵生命换来的革命成果付之东流！”对于老诗友、老战友陈毅，毛泽东主席是很了解的。他当着红卫兵面，对着陈毅说：“陈老总，我保你！”这也是陈毅之后没有受到如同彭德怀、黄克诚、张闻天和贺龙那样被反革命集团残酷迫害的原因。
1969年，一号号令发布。为了战备工作，陈毅被派到石家庄。1970年国庆节期间，陈毅回到北京，毛主席热烈欢迎这位老战友。受毛泽东委托，主持“四元帅(陈毅、叶剑英、徐向前、聂荣臻)国际形势座谈会”，写出《对战争形势的初步估计》和《对目前局势的看法》等书面报告，认为在可预见的时期内，美、苏单独或联合发动大规模侵华战争的可能性不大；在当时中、美、苏大三角关系中，中苏矛盾大于中美矛盾，美苏矛盾大于中苏矛盾。据此，向周恩来提出利用国际有利形势开展工作的具体设想，成为毛泽东打开中、美关系战略决策的前奏。周恩来对陈毅的外交才干和风格曾作如下评价：他在对外活动中有鲜明的特色和独到之处；他思路开阔，知识深广，眼力敏锐，胆略超人，言谈中往往有新创造、新境界。
1972年1月6日，这位无产阶级革命家、军事家、政治家、中国人民解放军创始人和领导人之一因患肠癌在北京逝世，终年71岁。1972年1月10日,中央军委出面组织了陈毅的追悼会，毛泽东主席出席了追悼会，周恩来总理致了悼词。站在陈毅遗像前致悼词。他读得缓慢、沉重，不足600字的悼词，他竟两次哽咽失语，几乎读不下去。这样的感情失控，出现在素有超人毅力和克制力的周恩来身上，实属罕见，陡然增添了会场里的悲痛气氛，硬压在心底的呜咽声、抽泣声顿时响成一片。在鲜红党旗覆盖下的陈毅骨灰盒前，毛泽东主席深深地鞠了三鞠躬。