苏北的新四军。苏北地区李明扬、李长江的地方杂牌军和宋子文系统的陈泰运税警部队，同国民党的嫡系韩德勤部队有一定的矛盾。陈毅坚决执行“发展进步势力、争取中间势力、反对顽固势力”的策略，对李明扬、李长江以及陈泰运等部采取又团结又斗争的方针，做了大量工作，使他们在国民党顽固派向新四军侵犯时，保持中立。1940年9月30日，国民党江苏省政府主席兼鲁苏战区副总司令韩德勤调集部队，对江苏省泰兴县黄桥地区的新四军苏北指挥部再次发动进攻。其部署是：以第89军李守维部和独立第6旅翁达部为主力，组成中路军，经营溪、古溪和祖师庙、加力，进攻黄桥北面和东面地区；以鲁苏皖边区游击军李明扬部、苏北游击第8军陈泰运部组成右路军，以保安第1、第5、第6、第9、第10旅组成左路军，掩护主力之两翼，攻击黄桥以西及东南地区。新四军苏北指挥部指挥陈毅、副指挥粟裕成功地争取了李明扬部和陈泰运部保持中立，同时采取集中兵力、诱敌深入、各个击破的战法，在黄桥地区进行自卫还击。10月1日、2日国民党军受阻于暴雨，3日雨过天晴，即分几路扑向黄桥。4日下午3时许，独立第6旅3000余人进抵黄桥附近。担任伏击的新四军苏北指挥部第1纵队分四路**，将独立第6旅分成数段。经3小时激战，全歼该旅，中将旅长翁达自杀。国民党军为扭转被动局面，猛攻黄桥，一部突入东门。守卫黄桥的第3纵队顽强反击。第2纵队从八字桥插至分界，第1纵队挥师南下，完成了对第89军的合围。经一夜激战，至6日清晨将该军全歼，中将军长李守维逃跑时失足落水溺毙。黄桥战役进行时，八路军第5纵队从淮阴地区南下，新四军江北指挥部部队东进至运河，在战略上起了策应作用。此役历时4天，共歼国民党顽固派军队1.1万余人，俘师、旅、团军官10余名、下级军官600余名、士兵3200余名，缴获步马枪3103支、驳壳枪229支、重机枪24挺、轻机枪135挺、山炮两门、迫击炮6门、子弹、手榴弹、电台等军用品甚多。新四军伤亡900余名。此次战役，为创建苏中、苏北抗日根据地奠定了基础，打开了华中抗战新局面。黄桥战役是陈毅、粟裕高超军事指挥艺术的具体体现，是执行统一战线政策，灵活运用战略、战术的结果，也反应了陈毅有魄力、有决心，果断地将政治仗和军事仗结合起来的杰出的领导才能。
皖南事变后，中共中央任命陈毅为新四军代理军长，***为政治委员，在苏北盐城重建新四军军部。由于陈毅和新四军其他领导运用正确路线、方针、政策，依靠群众，艰苦奋斗，新四军迅速发展，建立了七个师的部队，广泛开展抗日游击战争，建立抗日民主政权，抗击了华中地区大部分日伪军的“清乡”、“扫荡”，粉碎了国民党顽固派的摩擦进攻。之后，新四军在陈毅、饶漱石的正确领导下，由抗战初期组建时的1万多人的兵力，到抗日战争结束时发展到30万人，和八路军一样，成为共产党领导下的中国人民抗日的英雄部队。
1944年底，他受毛泽东委托，就美总统特使赫尔利调解国共矛盾问题研究对策，主张不接受美蒋条件，采取既不妥协也不破裂的政策，以待时机。这一建议被毛泽东所采纳。
1947年2月1日，遵照中央军委命令，山东野战军与华中野战军合并，成立华东野战军。陈毅任司令员兼政委和前委书记，粟裕任副司令员，谭震林任副政委，陈士榘任参谋长。
抗战结束后，蒋介石发动了全面内战，悍然向解放区发起进攻。1947年4月，蒋介石在进攻延安的同时，又调动40万人向山东解放区进行“重点进攻”。陈毅指挥泗县战斗，遭到失败，主要原因是主攻方向兵力不足，虽成功歼敌3000多人，自身伤亡2000多人。在挺进山东前，粟裕和谭震林首先指挥华东野战军苏中部队在内线作战，以3万兵力和敌12万人周旋，七战七捷，歼灭敌人5万3千多人，即苏中战役。接着，陈毅、粟裕、谭震林采取积极防御的战略方针，指挥华东解放军，在几个方向上迎击国民党军，取得初战胜利。尔后，逐步集中主力，诱敌深入，在运动战中大量歼灭敌人，先后取得宿北战役、鲁南战役等战役的胜利。鲁南一战，解放军以劣势装备首歼国民党反动派的机械化部队第1快速纵队。陈毅、粟裕坚持运用灵活的军事策略，以歼灭敌人有生力量为主要目标，不以保守或夺取城市和地方为主要目标，并认真解决部队由于大踏步进退而产生的某些思想问题。1947年2月，国民党军队分南北两路进攻我山东解放区。南线敌军以八个整编师进犯临沂，北线敌人以三个军南下策应。根据敌强我弱的态势，陈毅、粟裕指挥解放军以少数 兵力奋勇阻击南线之敌，主力则昼夜兼程，北上莱芜，在莱芜战役，华东野战军歼击李仙洲集团。经过三昼夜激战，全歼该敌6万余人，活捉李仙洲，收复山东城市十三座，给敌人以沉重打击。蒋介石对解放区的全面进攻遭到惨败后，被迫收缩兵力，对陕北和山东两解放区实行所谓重点进攻。为了粉碎敌人的重点进攻，以新的胜利配合全国各个战场的反攻，陈毅、粟裕领导华东野战军发动了“虎口拔牙”的孟良崮战役。在南征北战中，陈毅以极大的耐心，寻找战机，掌握最大限度的主力在手，等候进攻之敌发生过失，终于从正面敌人一字排开的八、九个整编师中，寻着骄横不可一世的国民党王牌军整编74师，四面包围，使用围点打援战术，各个歼灭，击毙了敌师长张灵甫。这一仗，歼敌精锐部队4万余人。
1947年夏，人民解放军转入全国规模的战略进攻。刘伯承、***率中原野战军（后改第二野战军）主力突破黄河，挺进中原，以大别山为中心，驰骋于淮河以南、长江以北广大战场，有力地打击和大量地歼灭了敌人。陈毅率领华东野战军外线兵团进军豫皖苏，与刘邓大军配合作战，在中原大量歼敌，建立中原解放区。许世友和谭震林则指挥山东兵团留在内线坚持打击敌人。同年秋，陈毅赴陕北，尔后，即赴江淮地区与刘伯承、***汇合，使两大野战军更密切地配合作战，连续歼灭了国民党军队大量有生力量，解放了大片城乡。1948年，毛泽东决定让粟裕率领3个纵队过江。陈毅和粟裕认为，这样做意义非凡，但是难度相当大，于是面见毛泽东主席，要求发起战略总决战。毛泽东主席欣然同意。为了协同中原野战军，陈毅被派往中原野战军任副司令，仍兼华东野战军司令员，暂时由粟裕同志代职。11月，中央军委决定，由陈毅、***、刘伯承、粟裕和谭震林等五人组成总前委，指挥60多万解放军，进行淮海战役。淮海战役是三大战役中第二个战役，是在以徐州为中心，东起海州、西至商丘、北起临城（今薛城）、南达淮河的广大地区进行的。这时，中共中央军委决定由刘伯承、陈毅、***、粟裕、谭震林组成总前委，***为书记，统一指挥淮海战役。淮海战役于11月6日发起，到22日为战役第一阶段。在这个阶段中，华东野战军在碾庄地区歼灭黄百韬兵团10万人。中原野战军也完成对徐州的战略包围。11月23日到12月15日，为淮海战役第二阶段。在这个阶段中，中原野战军及华东野战军一部，在宿县西南的双堆集地区包围并歼灭黄维兵团11万人。华东野战军主力在杜聿明指挥的徐州国民党军3个兵团25万人向西突围时，将这股敌人合围于永城东北的陈官庄地区，并歼灭其中的孙元良兵团约4万人。12月15日到1949年1月10日，为淮海战役第三阶段。1949年1月，华东野战军发起对杜聿明部的总攻，全歼邱清泉、李弥两个兵团10个军约20万人，淮海战役中，人民解放军经过66天紧张艰苦的战斗，以伤亡11万余人的代价，歼灭国民党军55.5万人
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