恩来表示：“共产党叫我怎么干我就怎么干！”周恩来向他下达了率领二十军参加起义的决定，贺龙表示坚决执行命令。贺龙受命担任起义军总指挥，与周恩来、朱德、叶挺、刘伯承共同领导起义活动。 8月1日凌晨，起义枪声打响，贺龙一马当先率领自己的部队攻打朱德培的总指挥部，他站在最前沿指挥战斗。经过激战，消灭国民党南昌守军，南昌起义胜利。起义胜利后，起义军有计划有组织地撤出南昌，准备南下广东建立革命根据地。南下途中遭到反动军队的围追堵截。9月初，起义军到达瑞金，在贺龙的要求下，经周逸群等人介绍加入了中国共产党，周恩来参加了贺龙入党仪式并讲了话。
南昌起义的队伍在攻打潮汕地区时连连授挫，面对强大的反动武装，起义军失败并分散。根据周恩来的指示，贺龙等绕道香港去上海寻找党中央。在上海找到党中央后，贺龙了解到党中央坚决搞武装斗争，走武装夺取权的道路后，主动要求到湘鄂川黔一带搞武装暴动。党中央同意了贺龙的要求，他立即杀向了血雨腥风的战场。1928年1月贺龙进入洪湖地区组织革命武装。在大革命失败，革命斗争进入低潮之时，贺龙不畏艰难曲折，艰苦鏖战，努力一年时间，虽经“三起三落”。但洪湖地区很快就组织起数百人的队伍，扛起了“工农革命军”的旗帜。搞了“五县年关暴动”，打击了反动武装的气焰，激发了农民的革命热情，队伍很快发展到一千多人。当时，由于没有及时抓部队建设和建立根据地，暴动失败，斗争迫转入地下。
1928年3月，贺龙回到自己的家乡拉队伍，不到一个月的时间，很快建立起了一支三千多人的武装部队，这支队伍的成分很复杂，有的是亲族关系应召而来，有的是贺龙在旧军队中的部下。队伍还未来得及整顿和训练，就遭到国民党正规军队的进攻。这支松散的队伍经不住强大敌人的进攻，很快就失败了，剩下不足一千人。贺龙率领剩下的队伍退入湘西，进行整顿，打土豪，发动群众，继续坚持武装斗争。红军队伍有了新的发展。在小埠头设伏歼敌数百，击毙敌旅参谋长。之后，队伍正式改编为工农革命军第四军，由贺龙任军长。1928年8月10日，这支队伍连遭国民党正规部队的袭击，死伤惨重，仅剩下一百多人。面对困难和挫折，贺龙革命之心坚定不移。他总结了失败的教训。在剩下的人中经过整顿只留下九十一人，成立了党支部。1929年，贺龙率领着这支不足百人的队伍在鄂西地区连续打了几个胜仗，在鹤峰县，全歼县团防大队，缴获枪支一百多枝，建立了红色县政权。
经过一年多的艰苦斗争，贺龙领导的这支队伍不断扩大。1930年7月，贺龙率部在公安与红六军合并，组成红二军团，队伍发展到一万多人。湘鄂西革根据地连成一片。这时，王明“左”倾机会主义控制了党中央并把错误路线推行到各根据地。王明的代表进入湘鄂西根据地，他排挤贺龙，推行“左”倾冒险主义，结果葬送了根据地。历经磨难的贺龙，不怕失败和挫折，他又与关向英一起率红三军向西南方向挺进，打了几次胜仗，扭转了被动局面，建立起湘鄂川黔根据地。1935年11月，贺龙奉命率部长征。1936年7月到达甘孜与红四方面军会师。在甘孜会议上，他与朱德等坚决反对张国焘的分裂主义，迫使张国秦同意北上。到达陕北后毛泽东对贺龙的革命精神给予了高度的赞扬，称他是红二方面军的旗帜。 抗日战争爆发后，贺龙任八路军第一二0师师长。他奉命开赴晋西北抗日最前线。1937年9月10日，贺龙率部参加了忻口战役。一个星期之后在雁门关设伏，击毁日军运输汽车一百多辆，毙敌五百多人，夺回了雁门关。1938年2月，贺龙出兵袭击了太原日军机场，破坏北同蒲路，使日军运输补给线一度中断。紧接，他率部在晋西北与日军再战，歼敌一千五百余人，夺回县城七座。1938年底，贺龙率部挺进冀中。冀中平原是日军一系列重要据点的心窝。北有北平，东有天津、沧州、德州，西有保定、石家庄，这些城市都是日军的重要据点。在冀中插入一支部队，就会使驻周围各城市的日军随时都感到不安。1939年2月贺龙部进入冀中，
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