年春季开始，敌人频繁在回民支队活动的建国、交河、献县一带“清乡”、“扫荡”，给回民支队造成很大的困难。马本斋率领队伍打伏击，袭据点，英勇奋战。1942年5月1日，日寇纠集了5万兵力在华北派遣军司令官冈村宁次的指挥下，对冀中根据地进行空前规模的大“扫荡”。马本斋奉命率部戳破铁壁合围的口袋阵，巧妙地跳出敌人的包围圈，胜利转移到冀鲁边区。1944年初，回民支队奉命调往延安。但是长期的战争生活，使马本斋操劳过度，积劳成疾，不能随部队一块前往。在当时艰苦的环境下，马本斋病情日渐加重，2月7日在山东莘县不幸逝世，终年43岁。
马本斋逝世后，党中央在延安为他举行了追悼会，总参谋长叶剑英高度赞扬了他光辉的斗争经历和卓越的军事指挥才能。毛主席写下了“马本斋同志不死”，周恩来副主席题词“民族英雄，吾党战士”，朱德总司令挽联“壮志难移，汉回各族模范；大节不死，母子两代英雄。” 杨得志司令员说：“马本斋的死，比泰山还重。他像莽莽昆仑巍然屹立；他像滚滚江河奔流不息，他是我党我军的骄傲。”新中国成立后，为了表彰马本斋烈士的功勋，党中央决定将河北省献县东辛庄，命名为“本斋回族自治乡”，将烈士的遗骨迁葬于石家庄华北军区烈士陵园，供后人凭吊瞻仰。