在英侵略者威胁利诱下，擅自签定割让香港，赔偿烟价六百万元的《穿鼻草约》。但他却把这一切都归罪于林则徐。林则徐抗英有功，却遭投降派诬陷，被道光帝革职：“从重发往伊犁，效力赎罪。”他忍辱负重，道光二十一年(1841年7月14日)踏上戌途。在赴戌途中，仍忧国忧民，并不为个人的坎坷而唏嘘，当与妻子在古城西安告别时，在满腔愤怒下写了“苟利国家生死以，岂因祸福避趋之”的激励诗句。这是他爱国情感的抒发，也是他性情人格的写照。
道光二十一年十一月初九日到新疆。林则徐不顾年高体衰，从伊犁到新疆各地“西域遍行三万里”，实地勘察了南疆八个城，加深了对西北边防重要性的认识。
道光二十五年(1845年)开始，朝廷重新起用林则徐，调任陕甘总督、陕西巡抚、云贵总督。道光二十五年九月奉召回京候补，十一月以三品顶戴署理陕甘总督。二十六年(1846) 四月，授陕西巡抚，七月初九(8月30日)抵陕上任。当时的陕西，各种社会矛盾十分尖锐：鸦片战争期间，为解决军费困难，清廷除调拨陕西征收的盐税外，还强令陕西捐银一百多万两。鸦片战争后给外国侵略者的赔款也摊派到陕西，仅西安府咸宁、长安两县的赔款银，年征收就在二万两以上，相当于上缴正银数的三分之一；加上各地接连发生灾荒，劳苦群众生活异常艰难；渭南、富平、三原、大荔、蒲城等地的“刀客”与当地回**合起来，反抗官府的斗争此起彼伏。林则徐到任后下令对“刀客”严加镇压，同时，又采取了一系列赈灾措施：一、将西安府等地的一百多万石存粮向贫民平粜，对于无力购粮的极贫户与老弱病残者，由官方收养，省城西安即收养极贫百姓三四千人；二、规劝绅商富户出钱出粮救济其所在村寨的贫困户，并令地方官与各地富户收买、质押耕牛，以免影响耕种；同时向清廷连上《被旱各属分别缓征折》《咸宁等十二州县应征粮石展限奏销折》，请求朝廷缓征钱、粮。为从根本上免除灾荒，他筹议兴修关中水利，命陕西督粮道张集馨对《关中胜迹图志》一书加以研究，提出方案，使陕西局势得到暂时的稳定，但他本人却因劳累成疾。
道光二十七年(1847)三月，清廷命林则徐为云贵总督。到任后，以维护云南边境安定得力加太子太保，赏戴花翎。二十九年(1849)秋，因病重奏请开缺回乡调治，翌年三月返抵侯官。九月，又被清廷命为钦差大臣，去广西镇压拜上帝会的反清武装起义。他抱病从侯官起程，十月十九日(1850年11月22日)逝于潮州普宁行馆。在报丧奏折到京前，清廷于十月二十四日 (11月27日) 还命他暂署广西巡抚。
道光二十九年(1849年)因病辞归。结束了他的政治生涯。道光三十年(1850)清政府为进剿太平军，再任命他为钦差大臣，督理广西军务。在赴任途中，1850年11月22日暴卒于潮州普宁县行馆，终年66岁。死后晋赠太子太傅，照总督例赐恤，历任一切处分悉行开复，谥文忠。