任都督、刺史、县令，与华人共同治理。并以薛仁贵检校安东都护，领兵2万与检校带方州刺史刘仁轨镇守平壤(后移治新城)。同时还以薛仁贵为本卫大将军，封平阳郡公。在职期间，薛仁贵“抚恤孤老；有干能者，随才任使；忠孝节义，咸加旌表”。使“高丽士众莫不欣然慕化”。咸亨元年(670年)夏，高丽民众不少人为抵制唐朝统治，四处逃散。唐高宗为防民变，下敕令迁移3.82万(一说3万)余户高丽居民到江、淮以南及山南(唐置山南道)、京城(今西安市)以西诸州空旷地区，只留下贫弱户守护安东。四月，吐蕃发兵攻陷西域18州(均在今新疆境)，使西北边地告急，唐高宗即命薛仁贵出师西北。四月初九，薛仁贵为逻娑道行军大总管，领兵5万，反击吐蕃军，以夺回安西四镇，薛仁贵率主力，轻装奔袭。两军于河口(今青海玛多)遭遇。由于薛仁贵行动迅速，使吐蕃军猝不及防。随后薛仁贵乘胜进占乌海(今青海喀拉湖)城，以待后援。但郭待封自恃名将之后，不服薛仁贵管制，擅自率后队辎重缓慢前进，没能及时与薛仁贵会合。吐蕃军抓住战机，以20余万之众攻打郭待封，郭待封不能抵敌，弃军而逃，唐军的辎重、粮草尽失，薛仁贵见势不妙，被迫退保大非川。八月，吐蕃军在噶尔?钦陵的指挥下，以40余万大军逼唐军决战。薛仁贵无险可据，更无粮草供应军需，大败。战后，唐高宗命大司宪乐彦玮将薛仁贵三人带上枷锁押回长安，贬为庶人。 不久，高丽余众叛唐，唐高宗重新起用薛仁贵为鸡林道总管，经略辽东。这时，吐蕃势力向北发展，阻断瓜(今甘肃安西东南)、沙(今甘肃敦煌)。681年，他出任瓜州长史。东突厥不断侵扰唐北境，薛仁贵又拜右领军卫将军、检校代州(治雁门，今山西代县)都督。东突厥进犯并州(今山西太原西南)与单于府北境，杀岚州刺史王德茂。 薛仁贵率军进击安定北境。至云州(今山西大同)，与阿史德元珍相遇。突厥军问：“唐将为谁？”唐军答曰：“薛仁贵。”突厥军不信，说：“吾闻薛将军流象州死矣，安得复生？”薛仁贵脱下头盔，让突厥军观看。突厥看见真是“三箭定天山”的薛仁贵时，即相顾失色，下马列拜，继而逐渐引退。
仁贵骁悍壮勇，一生南征北战，为唐朝立下了汗马功劳。683年3月24日，薛仁贵因病去世，享年七十岁。唐高宗追赠他为左骁卫大将军，幽州(今天津蓟县)都督，并令官府为其造灵舆，护丧还归故里。