由继承皇位，当上了新的大汗。
贵由登上大汗宝座的那天，登基大典非常隆重，周围远远近的各个附属的国家，大多前来，进行朝贺，贵由看到他们不远万里，前来祝贺，心里也非常高兴，为了回报他们的忠诚，大量赏赐，给他们非常优厚的回报。
真是一朝天子一朝臣，贵由汗是一个很有政治头脑的人，知道当时朝廷的情况非常糟糕，他登上皇位一个月后，就设立专案组，全部查清楚了国内的许多弊政，查出奸臣们相互勾结，狼狈为奸，为非作歹的事实，其实他过去也是心知肚明的，只是因为他母亲还在，不好骤然发作，进行全部清洗，将朝廷重新洗牌。
过了几个月以后，乃马真后就病逝了。乃马真，就是乃马真皇后，名字叫脱烈哥那，窝阔台汗的皇妃。1241年窝阔台汗去世，其长子贵由远征还没有归来。于是，乃马真皇后未与宗亲们商议，便狡诈地擅自夺取了国家政权。乃马真皇后统治时间达五年之久。
乃马真皇后摄政后，结党营私，排除异己，任命了一批不学无术的人担任朝廷内部的命官。法提玛本是波斯徒思人，被俘虏到哈剌和林后，不务正业，但经常接近脱烈哥那哈敦的斡尔朵，就是皇室的宫殿。
所以，当脱烈哥那摄政后，他权倾一时，曾与乃马真皇后合谋逮捕中书右丞相镇海和燕京行台断事官牙老瓦赤。镇海、牙老瓦赤得知后，逃奔到阔端斡尔朵，寻求其庇护。中书令耶律楚材也含怨而死。大商人奥都剌合蛮却被派往中原，接替牙老瓦赤的职务。
乃马真皇后的摄政，使成吉思汗《札撒》，国家治国宪法遭到废弃，造成政令混乱，使蒙古帝国濒于崩溃的边缘。
窝阔台汗在位时曾指定阔出的儿子失烈门为汗位继承人。窝阔台死后，乃马真皇后违背其生前意愿，决心立自己的儿子贵由为汗。1246年7月，诸王及那颜们召开大会，准备推举大汗。实际上，贵由自幼多病，难以料理朝政，朝纲事务多出于乃马真皇后的主张，政务由右丞相镇海、断事官哈达处理。
在乃马真皇后和法提玛的合谋下，镇海被迫逃奔到阔端处，幸免于难。贵由当政时，以谋害阔端罪处决了法提玛，重新任命镇海为右丞相；处死了奥都剌合蛮，仍命牙老瓦赤主持中原地区的财赋事务。
为保证法度的统一，贵由下诏收回诸王散发的牌符；规定诸王不准擅自颁发敕令；对窝阔台汗制定的法律条文，不准改动和任意损益增删等。另外，把管理突厥和河中地区的政务之权交给马思忽惕；命额勒只到鲁木、格鲁吉亚进行统治；原属绰儿马罕的军卒统归于额勒只；诸王所属部下，每10户人家抽2人充当把阿图儿军从征；将统治波斯和阿塞拜疆的权力交给阿儿浑。
察合台的长子木图干在攻占范延堡战争中阵亡，其子哈剌斡忽剌被指定为察合台汗国的继承人。察合台去世后，嫡子也速?蒙哥想成为合罕，但哈剌斡忽剌不让其参与朝政。贵由即位后，认为儿子在世，不能让孙子继承汗位。于是，决定派也速?蒙哥君临察合台汗国。1248年，贵由迁移斡尔朵到叶密立?忽真的途中病逝，仅执政三年。
这时也到了奥都剌合蛮方倒霉的时候了，他被贵由汗捉拿起来，关进了监狱，随后就用乱刀将他砍死。后来又调查出回回妇女法特玛，利用巫术盅惑民众，制造混乱，企图谋害皇帝的弟弟库腾，就把她裹在毡毯中，投进河流中处死。真是善有善报，恶有恶报，只是时间早晚不同而已。
随从回回妇女的女人们大多被处死，只有拖雷的小老婆唆鲁禾帖尼，一直在宫廷中安静地居住着，没有参与作任何为非作歹的事，贵由汗就对她非常尊敬。所有内外的事务，都经常和她商议，进行妥善处理，拖雷的小老婆也开始逐渐干预政事。
贵由汗当上大汗后的第二年，除了整顿宫廷秩序外，没有对政治体制作大的改革，也没有做出什么突出的政绩，另外还因为手足抽筋，不能处理政事。
到了秋天，向西巡视地方政务，到了叶密尔河，沿途各地大把花钱，大肆犒赏地方官员。在西部地区居住了几个月，他自己说西域的水土和他的身体状况非常适宜，恋恋不舍，很不想离去。
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