刘良佐在归德府大败后，不敢招惹气势正盛的李自成，便准备去打在庐州府和安庆府活动的张献忠，好捞一点功勋。
张献忠是与李自成齐名的流贼，不过他近几年活动的区域，主要是湖广、四川、南直西面几府，受到官绅势力的压制和打击，且地方不似河南那样不稳定，闹饥荒，所以势力远不如北面的李自成一呼百应。
早在崇祯十三年时，张献忠在入川途中，受到郑崇俭和左良玉的夹击，伤亡惨重，接着又受到湖广军、四川军和陕西军的追击堵截，义军连受重创，退居兴安山中，最后被杨嗣昌督左良玉等军围住，险些就被困死。
不过，张献忠利用杨嗣昌和左良玉的矛盾，派人携重宝贿左良玉，说：“献忠在，故公见重。公所部多杀掠，而阁部猜且专。无献忠，即公灭不久矣。”左良玉遂斗志松懈，张献忠乘机收聚散亡，在山民的帮助下，走出兴安，与罗汝才等部会合，再次逃出生天。
从这可以看出，左良玉听信张献忠的话后，已有养寇自重之意，明朝逐渐失去了对军队的掌控，军阀拥兵自重的态势已经出现，而军阀对于朝廷的伤害，往往并不比流寇小多少。
对此总督杨嗣昌也是刚愎自用，没有察觉下面人的心思，满以为官军已把张献忠包围在鄂、川、陕三省交界地区，胜利在握了，但实际上他的命令左良玉等人并未遵循，他还不知道左良玉有养寇自重之心。
张献忠便利用左良玉的这一点心思，采取“以走制敌”的策略，快速流窜，让官军顾此失彼，腹背受敌，疲于奔命，让杨嗣昌四面围堵的计划破产，不久便病死于湖广。
杨嗣昌死后，崇祯帝命陕西三边总督丁启睿接任督师，收复诸多失地，继续围剿张献忠。
此时李自成趁着官军围剿张献忠的机会，入河南，收留饥民，一呼百万，提出“均田免赋“口号，很快打下洛阳，声势远超被官军围追堵截的张献忠。
不多久，李自成打下洛阳，福王被杀，闯军又围困开封，皇帝遂即又令丁启睿去剿李自成，然而李自成已经拥兵百万，丁启睿自然不敢打，手下将领也不愿意打，便专门追着人比较少的张献忠打，并在信阳将张献忠击败。
这时开封情势危机，皇帝再三催促，丁启睿拖不下去，便只能带着左良玉等人，与保定总督杨文岳一起，硬着头皮去和李自成周旋。
张献忠在信阳大败后，曾经北投李自成，不过李自成却要杀他，最后罗汝才借给他五百骑，张献忠便趁着官军去打李自成，窜入南直，与左革五营相会，攻陷舒城、六安，庐州，杀知府郑履祥，又连下无为、庐江，并在巢湖训练水军，使得江南大震。
明朝凤阳总督高斗光、安庆巡抚郑二阳因此被
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