，指挥30万大军对鄂豫皖根据地发动第四次“围剿”。为迎击强敌进攻，周纯全被任命为鄂豫皖革命根据地游击总司令。他带领群众和地方武装开展游击战，有力地配合主力红军的反“围剿”作战。红十师政委甘济时作战牺牲后，调任红十师政委。刚到任，就率部参加在河口镇攻打胡宗南第一师的战斗。战斗中，他的帽子被敌人子弹打中，额头一块皮肤也被烧焦了，但仍沉着地指挥部队作战。1932年10月中旬，红四方面军主力向川陕实行战略转移。周纯全和师长王宏坤一起，率领红十师冲锋陷阵，浴血苦战，出色地完成了方面军总部交给的战斗任务。1933年初，红四方面军入川后，将各师扩编为军。红十师编为红十军，任军政委，率部参加了开辟战役“作战。1933年秋末参加了反国民党军”六路围攻“的斗争，担任东线左翼作战部队的指挥。战斗中，坚决执行徐向前总指挥提出的”收缩阵地，诱敌深入“的作战方针，多次击退敌军的进攻并大量歼灭敌人，为夺取最后的胜利创造了条件。在这次作战中，身负重伤。1934年10月，周纯全伤愈后担任红四方面军政治部第一副主任兼中共川陕省委书记。在战争破坏带来的重重困难面前，担负起组织根据地党政军民全力医治战争创伤的重任。在他的领导下，川陕革命根据地在党的建设、政权建设、经济建设和扩大红军等方面都取得了显著的成绩。1935年5月初，红四方面军进入川西北广大地区，建立了川西北根据地。周纯全作为川西北根据地地方政府的主要负责人，为迎接红一方面军北上，实现两个方面军的会师做了大量准备工作。6月中旬，红一、四方面军在川西北的懋功县胜利会师。带领地方干部和宣传队携带慰问品，到红一方面军团以下的单位慰问。 1935年8月，周纯全被补选为中央政治局委员。1936年2月，担任红四方面军总政治部主任，3月，调任红三十一军政委。 1935年至1936年间，张国焘以红四方面军为资本，竭力反对毛泽东所代表的正确的战略主张，妄图分裂党、分裂红军。在大是大非面前，周纯全坚持中共中央的决定，对张国焘的错误行为表示愤慨，并予以劝阻。张国焘被迫放弃西进计划，红四方面军继续北上，于1936年10月8日在会宁与红一方面军胜利会师。在红一、四方面军干部会上，周纯全诚恳地向中共中央军委副主席周恩来检讨了自己在张国焘问题上的失误。 长征结束后，周纯全对张国焘的错误有了进一步的认识，看清了经验主义给革命事业带来的危害，他不计较个人得失，多次向中共中央提出离开中国工农红军总政治部副主任的岗位。1937年1月，进入抗大第二期学习。
抗日战争爆发后，周纯全被派到陕北公学任生活指导委员会干事。1938年2月，出任陕北公学政治部主任。5月，调任陕北公学枸邑分校政治部主任。同年底，任抗大一分校副校长，后又担任校长。 遵照中共中央和中央军委指示，抗大一分校从延安迁往晋东南太行山区，后来又迁往山东沂水。抗大一分校两次迁移行动，在周纯全的精密组织和指挥下，胜利完成了任务，人员基本无损失。他们到达山东后，周纯全从当时山东的形势出发，提出抗大一分校”必须在战斗中坚持教学“！”为进一步建设学校和彻底改变作风而斗争“。在他的努力下，抗大一分校对山东敌后抗日斗争和根据地的建设发挥了重要作用。
1943年3月至1945年8月，周纯全先后担任了滨海行署工商管理局监委、滨海行署副主任兼秘书长等职。
抗日战争胜利后，周纯全奉命赶赴东北，先后担任本溪钢铁总公司总经理、辽南行署主任，后又兼任中共辽南省委副书记。1947年9月，周纯全被任命为东线战勤司令部司令员，着手准备冬季攻势的后勤保障工作。 1948年8月，周纯全出任东北野战军后勤部第二部长，为辽沈战役的胜利和东北全境的解放做出了重要贡献。为了保障东北野战军迅速入关，周纯全被任命为东北野战军后勤部第一部长。平津战役期间，在他的领导下，发动后勤战线的广大指挥员，保障了大规模作战的需要，并在战争中完善了后勤组织机构，组建了跟随野战部队进行作战行动的后勤分部，对保障大兵团作战发挥了重要作用。这也是野战后勤保障大兵团作战形势下的一个创举。 平津战役后不久，东北野战军改称为第四野战军。1949年3月，四野挥师南下。周纯全在担任后勤部部长的同时又兼任江南支前司令员。
1949年12月，周纯全任中南军区兼第四野战军后勤部部长，负责海南岛战役的后勤保障工作。他积极依靠地方支前委员会，抢修道路，并征集了1000多
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