1946年7月，国民党发动全面内战后，陈赓率第四纵队和太岳军区部队转战晋南，连续进行闻(喜)夏(县)、同蒲、临(汾)浮(山)战役，歼灭国民党军3万人，其中包括号称“天下第一师”的胡宗南的整编第一旅。随后他率部西进，于1946年11月至次年1月协同兄弟部队发起吕梁、汾(阳)孝(义)战役，歼灭国民党军2万余人。1947年4月指挥晋南攻势，歼敌15000人。8月与谢富治率晋冀鲁豫野战军主力一部，强渡黄河，挺进豫西，开辟豫陕鄂解放区，配合刘(刘伯承)邓(***)和陈(陈毅)粟(粟裕)野战军，在中原地区进行战略进攻。在淮海战役中，率第四纵队协同兄弟部队在徐州西南切断津浦铁路，参加围歼黄维兵团。1948年3月，陈赓部队和陈士渠、唐亮兵团攻克坚固设防的洛阳，全歼蒋经国一手培养控制的“御林军”青年军第二○六师，俘虏黄埔军校第五期学生、蒋介石的宠将、师长邱行湘。
1949年陈赓出任人民解放军第四兵团司令员兼政委，率部横渡长江，解放南昌。并执行远距离、大迂回、大包围的战略方针，进军广东追歼逃敌，直插雷州半岛，切断白崇禧部的海上退路，协同兄弟部队进行粤桂边战役，歼敌4万余人。1950年初，陈赓指挥所部经14昼夜强行军，直抵云南边境，歼灭企图逃往国外的国民党军2万余人。1950年2月进驻昆明，任西南军区副司令员、云南省人民政府主席、云南军区司令员。1950年7月应邀至越南，帮助越南军民进行抗法战争，取得边界战役的胜利。
1951年陈赓参加了抗美援朝保家卫国的战争，担任中国人民志愿军副司令员兼第三兵团司令员、政委。1952年6月，中共中央从抗美援朝战场上调陈赓回国，创办我国第一所高等军事工程技术院校――哈尔滨军事工程学院，并任人民解放军军事工程学院第一任院长兼政委，培养国防科技人才。1954年10月，陈赓被任命为副总参谋长，仍兼哈军工院长。9月10日，他随彭德怀和刘伯承率领的中国军事代表团赴苏参观有原子弹爆炸的实兵对抗演习。演习总结会上，苏联国防部长布尔加宁送给彭德怀一把飞行员投放原子弹的金钥匙，大家争相传看，陈赓看了一眼说：“光给把钥匙，不给原子弹有啥用！”彭德怀说：“你是军事工程学院的院长，你可以组织研制嘛！咱们还是自己干吧！”
参观回国后，陈赓便在哈军工着手培养研制导弹、原子弹的人才。1955年10月，钱学森回到祖国。陈赓立即向彭德怀建议，哈军工有懂航空、火箭的专家，也有教学仪器和设备，最好请钱学森去参观一下，再听听他对中国研制火箭的意见。此建议得到毛泽东、周恩来等中央领导的支持。哈军工当时是军事保密单位，地方上也只有省委委员以上才能参观。钱学森到哈尔滨参观东北工业的第二天，陈赓大清早就乘专机赶到哈军工，亲自全程接待钱学森，并在欢迎辞中说：“对于钱先生来说，我们没有什么密要保的。”使钱学森很受感动。自此，陈赓开始为研制导弹积极奔走。多次和钱学森讨论导弹问题，陪同钱学森到北京医院与彭德怀讨论研制导弹需要的人力、物力、设备条件和时间。1956年3月14日，周总理主持中央军委会议，决定组建导弹航空科学研究的领导机构――航空工业委员会，直属国防部，尔后任命聂荣臻为主任，钱学森等为委员；不久，中央军委又决定，由航委负责，组建导弹管理局（国防部五局）和导弹研究院（国防部五院，钱学森为院长）。国防部五院成立后，中国导弹事业正式起步。
1955年，陈赓被授予大将军衔，荣获一级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章。1956年当选为中共第八届中央委员。1958年9月兼任国防科学技术委员会副主任。1959年9月任国防部副部长。
陈赓有许多独特的地方，他是唯一为蒋介石喜欢、毛泽东钟爱，国共两党领袖都十分器重的军事天才；是唯一救过蒋介石，又面对面责难蒋介石的红军将领；是唯一见过鲁迅并与之有过深谈的红军将领；是唯一既指挥过抗美援朝战争，又指导过越南抗法战争，与日、法、美“三军”血战疆场的高级将领。1961年3月16日，这位为共和国诞生与强大作出突出贡献的高级将领在上海病逝。