负先帝所托，不想待在沉闷的长安。一想到如意弟弟死于母亲毒手，刘盈胸中犹有忿火，不与吕后商议便做主张签下周昌的请辞，且嘱咐周昌回到沛邑好好休养，勿要多想赵王之事。初九，周昌一家老小出东方清明门驾车东归，刘盈执手相送。
周昌方走四五日，相国萧何病危，吃不下东西，起不来榻。刘盈亲自前往丞相府邸看望萧何，见萧老丞相瘦骨嶙峋，眼窝完全塌陷进去，刘盈急至榻前执其手大呼一声，“萧老相国即休矣——”。萧何一双混浊而沧桑的眼神直盯着年轻的皇帝，半晌竟不能言，两行热泪从干涸的眼眶里费力流出。刘盈与萧何君臣二人目视良久，齐齐嚎啕大哭一场。刘盈哭国柱萧何即将逝去，再不能助他协理国事，分他之忧，刘盈哭萧何一生忙碌为汉室做出的不朽贡献，刘盈哭随他刘家这么多年的萧老伯父年命不永；萧何哭自己忙碌大半生，危在难中过，不易。
止住哭泣，刘盈执萧何手寒暄几句，萧何依旧臣态不失，答的有条不紊。刘盈感其即将亡故，遂问萧何，“君侯如国柱顶起汉室江山，朕与先皇无不感激。朕欲问一事，相国可愿答？”
萧何点头。
“君侯身染重疾，若不幸，百岁之后，谁可代君家？”刘盈问。
萧何慎重思索，追思昔所言所行，未有一事不叫先帝刘邦猜疑；如今刘盈年岁尚小，春秋正盛，且性格倔强而对政事敏感。萧何在刘邦与刘盈两代皇帝国事之间小心应对，自幸有奇人解其危难，使其化险为夷，深知一言一行都不可含糊，而要思忖再三方可说可做。如今刘盈问此问题，萧何早已想到，心中也有适宜的人选，却不敢自露心态，免得因一己之话招来横祸，萧何反是小心曲意回话，“知臣莫如君。”
“齐相国曹参何如？”刘盈略一深思便道。
萧何脸上露久违之喜，硬要起榻顿首道，“帝得曹参，臣死不恨矣。”话罢，不起。刘盈急扶萧何躺下，嘱咐他继续调养，留下从宫中带来的上等药物，嘱咐秦太医时刻关注萧老相国病情，时刻派人禀报宣室殿。
七月辛未（初五），萧何薨，长安百姓自发上街哭祭大汉贤相，刘盈准其陪葬先帝长陵功臣陪葬陵区。刘盈号令全国缟素三日，以此敬祭为巍巍大汉立下不世之功的萧何老相国，上谥号曰文终侯，萧何长子禄继爵位酂侯。
萧何一生老成持重，购置田地定选贫苦偏僻之地，建造房屋不修矮墙。萧何尝曰，“若后世子孙贤能，便学习我的简朴；若不贤，也可不被权势之人所夺。”