就是说当上了宰相，一时权倾朝野。不过，他并不恃宠而骄，而是勤勤恳恳地做事情，隋朝的大治与他不无关系。
后来，他因为一件小事情得罪了独孤皇后，因此，皇后常常在杨坚的耳边说他的坏话，使得文帝渐渐疏远了他，另外，他的儿子娶了太子杨广的女儿，当时，文帝已经有了废太子的心思，在这一点上，高颖是反对的。
于是，文帝找了一个因头，将高颖罢职回家，领了一个齐公的虚职，后来，又变本加厉，以莫须有的罪名将他削为平民。
杨广继位之后，将身为平民的高颖重新启用，任命为太常卿。
高颖对杨广同样克尽臣道，见有不正确的地方，就直言不讳，这就很快地招致杨广对他的仇恨。大业三年(公元607年)，他以诽谤朝政罪被杀。同时被杀的还有宇文弼、贺若弼。苏威被免官。
高颖被炀帝杀害了，罪状也公布了，然而人们并不觉得他是罪有应得，而是感到伤心、惋惜。
高颖善于发现人才，勇于使用人才，虚心尊重人才。隋朝一代的名臣、名将，很多都是他推荐给文帝的。如苏威，他与高颖一起治理朝政，朝野推服，天下归心。如杨素，他不仅是文帝的重臣，而且也是炀帝的重臣。如贺若弼、韩擒虎，他们都是平陈的名将，指挥过许多战争。尤其受到人们尊敬的是他不嫉妒人才，当由他推荐的人与他齐名或超过他时，他感到的是愉快，而不是怨恨。如开皇元年，他与苏威并为宰相，他不但能与苏威合作得很好，而且自己还要退下来，把权力完全让给苏威。
当炀帝要杀高颖的时候，苏威，贺若弼，宇文弼纷纷站出来保护他，结果，除了苏威外，其他的人都被炀帝杀了。
高畅是高颖的孙子，祖父被杀的时候，年仅十岁的高畅被高府的一班家将救了出来，逃离了大兴城（现西安），投奔了免职在家的苏威，隐姓埋名，活了下来。
大业元年(605)，苏威继杨素之后
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