。黄巾义军缺乏战斗经验，惊慌散『乱』，被迫后撤。这时，曹『操』也奉命赶来，于是皇甫嵩、曹『操』、朱儁合兵，乘胜追击。黄巾义军顽强抵抗，数万人惨遭屠戮。皇甫嵩则被晋封为都乡侯。
接着，皇甫嵩又和朱儁一起乘胜镇压汝南、陈国地区的黄巾军，并追击波才、进攻彭脱，连连取胜，平定了三郡之地。
八月，皇甫嵩在苍亭击败黄巾卜已部，擒获卜已，屠杀七千多人。这时，张角占据广宗，控制河北腹地，卢植、董卓前往镇压，先后败归。朝廷下诏命皇甫嵩率兵进击。在这紧要关头，张角病死，张梁担起守卫广宗的重任。皇甫嵩攻城，未能得逞，便闭营休士，以观其变。等到张梁被『迷』『惑』，放松了警惕。皇甫嵩立即乘夜调兵，鸡鸣时分冲人其阵，黄巾军仓促应战，张梁战死，阵亡三万多人，投河而死的有五万多人。皇甫嵩焚烧黄巾辎重车三万多辆，将张角“剖棺戳尸，传首京师”(《后汉书·皇甫嵩传》)。
十一月，皇甫嵩与巨鹿太守冯翊，攻克下曲阳(今河北晋县西北)，杀死张宝，斩杀俘虏十余万人。汉廷任皇甫嵩为左车骑将军，领冀州牧，并晋封他为槐里侯，食槐里、美阳两县，共八千户。
平定黄巾起义之后，皇甫嵩奏请冀州一年田租，用以赡养饥民，献帝许之。史载百姓作歌说：“天下大『乱』兮市为墟，母不保子兮妻失夫，赖得皇甫兮复安居”(《后汉书·皇甫嵩列传》)。
皇甫嵩镇压黄巾，威震天下，但当时朝政日非，海内空虚。汉阳人阎中劝他把握机会，南面称制。皇甫嵩不用其计。
当时，湟中(今甘肃湟原)胡人北宫伯玉和先零羌起事，共拥边章、韩遂为帅，攻杀护羌校尉泠徵、金城太守陈懿。第二年(185年)，北宫伯玉等人侵三辅，朝廷诏令皇甫嵩回镇长安，保卫园陵。
当初皇甫嵩征讨张角时，途经邺地，发现中常侍赵忠住宅超过了规定，便上奏皇帝予以没收。另外，中常侍张让向他索要五千万钱，他不肯给。于是赵忠和张让联起手来，劾奏皇甫嵩连战无功，耗费钱粮。灵帝听信谗言，召回皇甫嵩，收回他的左车骑将军印绶，削夺封户六千。改封都乡侯，食二千户。
中平五年(188年)十一月，凉州人王国包围陈仓(今陕西宝鸡东)，灵帝用人之际，又任命皇甫嵩为左将军，督率前将军董卓，各率二万士兵拒敌。董卓提出迅速进赴陈仓，他说：“智者不后时，勇者不留决。速救则城全，不救则城灭，全灭之埶，在于此也。”皇甫嵩却说：“不然。百战百胜，不如不战而屈人之兵。是以先为不可胜，以待敌之可胜。不可胜在我，可胜在彼。
彼守不足，我攻有余。有余者动于九天之上，不足者陷于九地之下。今陈仓虽小，城守固备，非九地之陷也。王国虽强，而攻我之所不救，非九天之埶也。夫埶非九天，攻者受害；陷非九地，守者不拔。国今已陷受害之地，而陈仓保不拔之城，我可不烦兵动觽，而取全胜之功，将何救焉”(《后汉书
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